Lunes, 01 Junio 2020 19:11

La competición entre las proteínas VI y VII es esencial para garantizar la infectividad de los adenovirus humanos

Reconstrucción a partir de datos de criomicroscopía electrónica de adenovirus humano. Abajo a la izquierda se muestra un detalle de la zona de la cápsida por la cual compiten las proteínas VI y VII. Reconstrucción a partir de datos de criomicroscopía electrónica de adenovirus humano. Abajo a la izquierda se muestra un detalle de la zona de la cápsida por la cual compiten las proteínas VI y VII. Carmen San Martín, CNB-CSIC
  • La competición entre una proteína de la cápsida  (VI) y otra que se une al genoma viral (VII) modula la capacidad infectiva del adenovirus humano 5 (HAdV5).
  • Las proteínas de los adenovirus requieren una maduración para permitir al virus salir de los compartimentos de transporte de la célula (endosomas), hasta llegar al núcleo donde se producen millones de nuevas partículas virales.
  • Por primera vez se ha observado el péptido encargado de romper la membrana del endosoma para que el virus pueda progresar con su ciclo infeccioso.

Los adenovirus son patógenos humanos que pueden provocar infecciones de poca relevancia clínica como resfriados, conjuntivitis y gastroenteritis pero que se complican en pacientes inmunosuprimidos. En los últimos años, los adenovirus se han convertido en una valiosa herramienta de la investigación biomédica, y se utilizan como vectores en ensayos de terapia génica, oncólisis y la producción de vacunas. De hecho, varios de los candidatos más avanzados de vacunas contra COVID-19 se basan en el uso de los adenovirus. Sin embargo, aún hay cuestiones básicas de la biología de estos virus que no se conocen en detalle, debido a que los adenovirus están formados por una gran cantidad de proteínas diferentes que tienen que interactuar correctamente para dar lugar a nuevas partículas infecciosas. Tanto para el diseño de antivirales como para su utilización clínica es imprescindible conocer en detalle la biología del adenovirus y su proceso de maduración en la célula para convertirse en virus con alta capacidad infectiva.

Un nuevo estudio realizado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas descifra ahora la dinámica de competición entre dos proteínas virales que es esencial para la infectividad del virus: la proteína VII, implicada en la condensación del ADN y la proteína VI, necesaria durante el proceso de entrada en la célula infectada. Los resultados de este trabajo en colaboración con el Instituto de Química Física Rocasolano (IQFR-CSIC), Centro de Investigación en Red en Enfermedades Respiratorias (CIBERES), la Universidad Autónoma de Madrid, y las Universidades de Zurich en Suiza y Stony Brook en Nueva York, se han publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS). Utilizando un virus mutante que carece de la proteína VII y técnicas de microscopia electrónica y fuerzas atómicas, se ha propuesto un modelo que explica por qué es necesaria la competición entre las dos proteínas para garantizar la infectividad del virus. Además, los nuevos datos estructurales obtenidos en este trabajo suponen la primera observación del péptido lítico que permite al virus escapar del endosoma y moverse por el medio intracelular.

Mercedes Hernando, investigadora del CNB-CSIC destaca que “las proteínas VI y VII compiten por unirse a una región concreta de la estructura de la cápsida viral. Esta presión espacial hace que se expongan a la acción de la proteasa viral que debe cortar VI y VII para que se lleve a cabo la maduración del virus. Cuando la proteasa corta la proteína VI, esta queda preparada para romper la membrana del endosoma y que el virus escape al medio intracelular. Por el contrario, en ausencia de competición VI no puede romper la membrana del endosoma y el virus queda atrapado”.

Carmen San Martín, investigadora responsable del proyecto recalca la relevancia de este hallazgo, ya que “el modelo de competencia que proponemos ayuda a explicar las observaciones vistas en trabajos anteriores sobre el efecto de las mutaciones  en la proteína VI en la maduración y la infectividad de los adenovirus”.

Más información:

Dynamic competition for hexon binding between core protein VII and lytic protein VI promotes adenovirus maturation and entry. Hernando-Pérez M, Martín-González N, Pérez-Illana M, Suomalainen M, Condezo GN, Philomena Ostapchuk P, Gallardo J, Menéndez M, Greber UF, Hearing P, de Pablo PJ, San Martín C. PNAS May 28, 2020

DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1920896117

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